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N,N - 二甲基乙酰胺 (N,N -dimethylacetamide, DMAc),相对分子质量87.12,熔点 - 20 ℃ ,沸点165~166 ℃,是一种带有微弱氨味的强极性无色透明液体。作为商业上最重要的乙酰胺系列成员之一,其热稳定性高,不易水解,腐蚀性低,能与水、醚、酮、脂等完全互溶,尤其对多种树脂如聚氨酯树脂、聚酰亚胺树脂等具有良好的溶解能力,主要用做耐热合成纤维、医药、涂料、塑料薄膜、丙烯腈纺丝的溶剂。在有机合成中,DMAc还是极好的催化剂,可使环化、卤化、氰化、烷基化和脱氢等反应加速,且能提高主要产物收率。在工业生产中DMAc主要经呼吸道、皮肤及消化道吸收,能对多个系统及器官产生毒性作用,其中肝脏为其主要靶器官。随着工业的迅猛发展,DMAc使用量不断增加, 接触人群不断扩大。特别在我国,DMAc产品正处在一个快速增长期,中毒事件时有发生,对其毒性研究具有重大现实意义。

1代谢过程

职业接触DMAc主要经呼吸道及皮肤进入机体[1]。 DMAc的体内代谢是通过甲基的羟基化作用,在细胞色素P450同工酶的氧化作用下脱甲基生成N- 乙基醇酰胺(HMML),然后分解成N- 甲基乙酰胺(NMA)。一部分在氧化酶的作用下脱甲基生成乙酰胺(ACET);一部分与还原性谷胱甘肽(GSH)结合,生成S- 甲基乙酰胺 - 硫醇尿酸(AMMA)排出体外;还有一部分DMAc未经转化以原形经尿液排出体外[2]。但DMAc是经由哪个P450同工酶代谢及其具体代谢机制尚不明确,还需要进一步的研究。

2毒性作用

毒理学研究显示,DMAc急性过量暴露后,动物可显示肝损迹象。对皮肤刺激较小,眼部滴注可见角膜轻度可逆性损伤,高剂量暴露对肝、肾、胰腺、肺、肠、胃和骨髓等均有不同程度损伤。

2.1肝肾毒性研究表明,在长期重复暴露条件下肝脏为主要靶器官,且其损伤程度与暴露强度及暴露时间相关。Finlay等[3]的动物实验显示,DMAc暴露可增加肝脏重量,导致局灶性囊性变性、胆管增生、小叶中心型细胞坏死和转氨酶活力升高。Valentine等[4]发现青春期小鼠暴露于DMAc后发生血液学改变,包括红细胞和血小板数量减少,血红蛋白浓度降低等,同时还检测到可逆性小叶中心型肝细胞肥大或坏死、淋巴器官萎缩或受损、骨髓发育不良、肾上腺皮质坏死等改变。 Malley等[5]使小鼠和大鼠吸入0、25、100或350 ppm DMAc 18个月(小鼠)或2年(大鼠),在100或350 ppm条件下,大鼠出现肝脏局灶性囊性改变、胆管增生,Kupffer细胞脂褐素与含铁血黄素比值增高等改变;在350 ppm条件下,雄性大鼠发生慢性进展性肾病概率增加,雌性大鼠双侧视网膜弥漫性萎缩检出率升高[5]

Jung等[7]在2001—2004年间对氨纶厂工人进行的DMAc引起肝脏损伤的(DIHI)病例研究中发现,DIHI组所有病例均显示肝细胞型肝损伤,潜伏期大多小于2个月,且均不超过6个月;暴露人群尿中NMA水平(中位数为25.1 mg/g Cr) 明显高于未暴露人群(中位数为11.8 mg/g Cr),停止暴露后工人血浆中丙氨酶转氨酶 (ALT)活力明显降低[6]。研究显示,工作场所中DMAc持续暴露可导致肝损伤且肝脏病变程度与暴露强度呈相关性。中度肝损伤不仅产生肝脏形态和功能的改变,还伴有手震颤、动脉高压和头痛等症状;也有研究显示, DMAc过量接触会产生包括幻觉在内的精神症状。Lee等[7]也曾进行过为期3年的弹性纤维工厂现场调查和工人的健康检查资料总结,选取接触DMAc前肝脏指标正常、无乙型、丙型肝炎者,对其进行肝功能监测,结果显示,DMAc暴露可造成剂量依赖性肝损伤。在生产弹性纤维的企业中DMAc引起肝损伤的发病率为每人年0.089,高暴露组发病率比低暴露组高7~10倍[7]

此外,本课题组调查显示,江苏某氨纶生产企业2010—2011年接触DMAc职工健康检查发现肝功能异常率在20 % 以上,另有8名员工由于出现急性肝炎, 被送往医院住院治疗。检查结果提示,DMAc对职业暴露人群肝肾损害可能存在性别差异,男性主要为肝功能损伤,女性主要为肾功能损伤,但具体机制尚不明晰[8]

以上研究均证实,DMAc暴露对于人体肝肾的毒性作用,短期暴露即可引起肝肾损伤,密切关注肝肾功能指标变化在DMAc职业健康监护中尤为重要。

2.2胚胎发育及母体毒性Hirokazu等将孕期为6到19 d的孕鼠分组,每天分别吸入0、100、300、450、600 ppm DMAc 6 h,结果发现,DMAc暴露导致胎鼠体重和存活率明显下降,胚胎血管畸形、骨骼畸形概率增大, 严重影响胚胎发育速度,宫内死胎数有增加趋势。实验显示,在300 ppm以上暴露情况下,母体出现肝脏重量增加,肝细胞水肿;450和600 ppm组孕鼠体重下降,胚胎宫内死亡比率显著上升;在600 ppm暴露情况下,胚胎全身水肿发生率增高,动脉干不退化,致使胚胎出生后发生富氧血与肺动脉贫氧血混合而引起发绀,严重影响胎鼠存活率[9]。Klimisch等[10]的研究也显示,DMAc暴露会使胚胎发生骨骼变化。在200 ppm时降低胎儿和胎盘重量;在570 ppm时孕鼠体重下降,胚胎软组织及骨骼发育障碍,心脏及大血管畸形可见。以上研究均表明,DMAc的发育毒性表现为低剂量可影响胚胎发育,高剂量可使孕鼠体重下降,致畸胎或死胎。但其原因及与母体毒性关系还需进一步探讨。

2.3生殖毒性Valentine等[4]将35日龄小鼠暴露于30、 100、310、490、700 ppm DMAc 6h/d, 其中暴露 于310~700 ppm浓度的小鼠可见因曲细精管变性所引起的睾丸损伤;这种损伤为可逆性,经过14天恢复期后可消失。Kennedy等[12]进行的啮齿类动物多途径DMAc染毒实验中,大鼠喂饲DMAc 90 d后产生可逆性的体重变化、肝脏损伤和双侧睾丸的改变[11]。可见,DMAc对生殖系统具有一定的影响,但该方面研究较少,机制尚不十分清楚,有待更深入的探究。

2.4致癌致畸作用Hempel等[12]在2007年关于DMAc作为药物溶剂的安全性研究中发现,18名接受大剂量治疗和静脉注射白消安的儿童中,并未发现DMAc累积和细胞毒性。Malley等[16]证实,在接受多个DMAc暴露剂量的实验动物(大鼠及小鼠)体内并无可查见的肝细胞增生。Mastrangelo等[13]将聚丙烯腈纤维工厂工人设为1个队列,回顾性地研究工人的健康资料并进行死因分析,计算一般人群死亡率,并将队列中的死亡率与预期死亡率进行比较。结果显示,该队列全死因死亡率与一般人群相比无明显差异; 但l~4 a暴露组睾丸及肠道肿瘤死亡率显著高于一般人群(SMR=10.5),吸烟组、 不吸烟组与总人群死亡模式类似。由此推断丙烯腈暴露和(或)DMAc暴露与肠道肿瘤的死亡率无相关性,未证实DMAc有致癌性。目前关于DMAc致癌致畸作用的数据及实验研究尚不充分,因而国际肿瘤研究中心 (IARC)也未对其进行分类,有待于进一步确定。

2.5遗传毒性Miura等[14]在鼠伤寒沙门菌及大肠杆菌培养中予以一定浓度ACET,未见突变菌落回复增加[15]。Mirkova等[15]将C57BL/6及CBA品系小鼠分别暴露于ACET,未发现骨髓细胞微核率产生明显变化;在评价微核诱导与致癌性关系时,ACET被归类为对诱导微核不敏感的化学物。Munoz等[16]对4日龄雌性黑腹果蝇染色体分离减数分裂时进行类似浓度DMAc干预, 同样未见毒性干扰。目前的毒理学实验研究显示, DMAc未见特异性遗传毒性。

3毒性机制

近年来,接触DMAc导致的中毒事件不断发生,但迄今为止其在细胞水平上的致病机制仍不十分明确, 因而DMAc对作业人群职业健康仍存在很大的隐患。 少数体外实验阐述了DMAc接触对机体的损伤效应和其体内代谢产物的影响,而对具体机制研究几乎还是空白。本课题组发现DMAc能够诱导人胚肺成纤维细胞(HELF)凋亡,其机制可能与Bcl- 2凋亡通路相关蛋白的表达失调有关。综合以往的经验推断,有机毒物造成机体损害的机制可能包括脂质过氧化、钙稳态失调、 DNA损伤等,结果导致靶细胞的自噬、凋亡、坏死或是遗传毒性[17-20]。究竟是通过哪一条途径,其中涉及哪些信号通路,有待于我们去揭开。针对DMAc类似物, DMF毒性机制的研究相对广泛且已获得较为系统的研究成果,对于研究DMAc可能具有一定的借鉴意义[21-23]。对详细机制和其中关键节点的深入分析,将会为进一步探讨DMAc中毒的防治提供依据,有利于我们提出有针对性的预防手段。

综上所述,DMAc作为近年来常用工业有机溶剂, 主要经呼吸道和皮肤吸收进入人体,表现为以肝损伤为主的全身毒性。虽然目前通过动物实验及流行病学研究对其已有一定了解,但其毒作用机制仍不十分明确。对其代谢、毒性作用及机制、标记物等进一步深入研究,将为工业化学物中毒和职业危害预防及控制的深入开展提供重要依据。

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